Maladie de Parkinson

Etiologie

Pathologie

On ignore quelle est la durée de la période pré-symptomatique de la maladie de parkinson  (MP), mais des estimations extrapolées d'études d'imagerie cérébrale indiquent que cette période pourrait durer de 3 à 5 ans. Cependant, les tremblements , souvent parmi les premiers signes, sont présents dans 75% des cas seulement et peuvent être transitoires. La MP à tremblements dominants peut être détectée plus tôt que les formes akinétiques, rigides.

Dans la MP, les modifications pathologiques impliquent une perte progressive de neurones  dopaminergiques du locus niger  et de leurs prolongements dans le striatum. Les prolongements vers le putamen sont plus gravement atteints que les prolongements vers le noyau caudé. Les neurones du striatum ne sont ni perdus ni endommagés.

Dans les troubles Parkinson-Plus (MP-Plus), les neurones du striatum sont atteints eux aussi, et on constate des pertes de leurs prolongements gagnant, à partir du locus niger, diverses structures cérébrales comme le putamen, le noyau caudé, le pont , le tronc cérébral , etc. selon le type de trouble MP-Plus.

Les dégâts neurologiques dus à la MP et à la MP-Plus sont uniquement démontrés par l'autopsie. Cependant, de plus en plus, les progrès technologiques réalisés en matière de gammatomographie (SPECT) et de tomographie à émission de positrons (PET), couplés à un choix approprié d'isotopes et aux compétences en matière d'interprétation, peuvent identifier in vivo l'activité dopaminergique dans le striatum et permettent de plus en plus de différencier la MP des troubles MP-Plus. Malgré tout, la technologie et les compétences sont coûteuses et ne sont pas encore largement disponibles.

Les troubles MP-Plus produisent des symptômes de parkinsonisme, souvent associés à des symptômes rares ou inconnus dans la MP. Ces troubles peuvent être différenciés de la MP et les uns des autres à l'autopsie; leur réaction très variable et généralement négative à la lévodopa et aux agonistes de la dopamine peut servir à les différencier de la MP chez le sujet vivant. La plupart des personnes atteintes de MP qui présentent une MP anatomopathologiquement confirmée réagissent modérément à la lévodopa au cours de leur existence, alors que, dans la paralysie progressive des troubles MP-Plus, près d'un tiers des personnes réagissent incomplètement à la dopa. Cependant, dans l'atrophie multiviscérale du trouble PD-Plus, la réaction à la lévodopa peut être importante au départ et durer pendant un certain temps.

L'examen post-mortem de cellules du locus niger provenant de personnes atteintes de MP révèle la présence de corps de Lewy dans le cytoplasme de la plupart des cellules mourantes. Au microscope, le corps de Lewy remplit virtuellement le neurone. L'origine, la composition et les implications exactes des corps de Lewy restent incertaines, mais on sait qu'ils contiennent une protéine structurelle formée d'alpha synucléine et d'ubiquitine. La connaissance approfondie des corps de Lewy pourrait peut être nous permettre de développer une connaissance étendue de la MP.

Pathogénèse

Certaines causes du parkinsonisme sont bien déterminées, voir le Tableau 4, mais la cause originelle de la MP ne l'est pas. Des hypothèses existent sur la cause de la MP, notamment :

• la MP est une forme accélérée du vieillissement,
• la prédisposition génétique constitue un risque majeur de MP,
• la MP est provoquée par l'exposition à certaines toxines,
• la MP est provoquée par l'exposition aiguë ou chronique à certains stress environnementaux répandus, mais qui restent à identifier, susceptibles d'agir directement ou par induction de processus destructeurs endogènes.

Vieillissement accéléré
La présence à l'autopsie de corps de Lewy dans le locus niger est caractéristique du cerveau  parkinsonien et on en trouve parfois aussi dans les cerveaux de personnes apparemment indemnes de MP. C'est pourquoi on a suggéré que les personnes atteintes de MP subissent une accélération du processus de vieillissement (Adams et al., 1997).

De plus, une perte d'environ 50% des cellules pigmentées du locus niger a été observée dans les cerveaux de personnes âgées de 80 ans indemnes de la MP, tandis que 85% environ de ces cellules sont disparues des cerveaux de personnes du même âge atteintes par la MP.

Il existe aussi des différences entre les schémas des pertes neuronales dans les cerveaux vieillissants et les cerveaux atteints par la MP : dans les derniers, les pertes dominent dans les régions ventrales du locus niger et, dans les premiers, les pertes dominent dans les régions dorsales du locus niger (Gibb and Lees, 1994).

Cependant, en raison des différences entre la localisation ou la rapidité des pertes neuronales dans les cerveaux vieillissants normaux et dans les cerveaux atteints de MP, il semple improbable que la MP soit simplement une accélération du vieillissement normal, bien qu'il soit indiscutable que le risque de développer la MP augmente avec l'âge.

La génétique
On trouve des preuves convaincantes d'un risque génétique pour la MP, qui est 2 à 3 fois plus élevé que la normale chez les parents au premier degré de parkinsoniens reconnus (Gasser, 1998). Schrag et al. ont noté que la moitié des 10 personnes présentant une MP juvénile étudiées avaient des antécédents familiaux de MP parmi leurs parents au premier degré (Schrag et al, 1998). Les études par PET de jumeaux mono- et dizygotes ont démontré l'existence, chez les monozygotes, d'une augmentation similaire du dysfonctionnement subclinique dans le locus niger (Piccini et al, 1999).

La grande étude des jumeaux chez les anciens combattants américains de la Deuxième Guerre mondiale indique un risque d'environ 50% pour une origine génétique de MP précoce (MPP). Les personnes atteintes de MPP possèdent probablement un puissant facteur monogénique; chez ces personnes, le sous-type PARKIN+ présente une évolution particulièrement bénigne, tandis que celle des autres formes de MP génétique peuvent s'avérer moins favorables.

Selon des données provenant d'Islande, le risque de MP dans la fratrie d'une personne atteinte par la MP peut être six fois plus élevé que la normale à l'âge de 60 ans et 12 fois plus élevé que la normale à 70 ans. On a également détecté des mutations génétiques chez des membres de la famille, qui prédisent un risque élevé de MP mais la grande majorité des cas reste idiopathique (National Parkinson’s Foundation, 2002). La poursuite d'une recherche intensive dans le domaine de la génétique de la MP peut en révéler finalement les racines et procurer un moyen de contrôle ou de prévention de la progression de la maladie, mais ce but reste actuellement assez éloigné.

Toxines
L'ion MPP+, un métabolite de la MPTP résultant de l'oxydation de la monoamine-oxydase B est fortement toxique pour les neurones à pigmentation mélanique comme ceux que l'on trouve dans le locus niger. L'exposition à cette toxine conduit à une forme de MP virtuellement impossible à différencier cliniquement, mais qui reste histologiquement différente parce que les corps de Lewy caractéristiques de la MP idiopathique sont absents. Cette toxine est utilisée chez les primates pour créer un modèle de la MP idiopathique humaine.

D'autres toxines capables de provoquer le parkinsonisme figurent dans le Tableau 4. Cependant, contrairement à l'exposition au MPP+, ces toxines n'endommagent pas le locus niger et affectent plutôt le pallidum. La toxine la plus récemment associée à la pathogenèse de la MP est la roténone, qui, comme la MPP+, entraîne la mort neuronale dans le locus niger.

Mécanismes endogènes
A l'autopsie, l'examen de cerveaux atteints par la MP montre qu'il existe trois modifications majeures dans le locus niger :

• des preuves de stress oxydatif et de déplétion en glutathion réduit,
• des taux élevés de fer total avec diminution de l'effet tampon de la ferritine,
• une carence en complexe mitochondrial I.

Hypothèse du stress oxydatif

Le stress oxydatif est la conséquence d'une production de radicaux libres dépassant la capacité d'élimination de l'organisme. Les radicaux libres principaux sont les suivants :

• le radical anion superoxyde,
• le peroxyde d'hydrogène,
• le radical hydroxy,
• l'oxyde nitrique,
• la quinine.

Le superoxyde est immédiatement réduit en peroxyde d'hydrogène, en oxygène et en eau par des enzymes comme la superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion peroxydase. Bien que le peroxyde d'hydrogène lui-même n'est pas particulièrement réactif, sa réaction avec des métaux comme le cuivre et le fer génère des radicaux hydroxyl très toxiques capables d'endommager presque toutes les molécules.

Le cerveau est particulièrement vulnérable au stress oxydatif. Au niveau du cerveau les facteurs comprennent :

• un besoin énergétique élevé,
• une consommation d'oxygène élevée,
• une richesse en acides gras polyinsaturés,
• des taux élevés de métaux de transition (p.ex. fer, cuivre),
• des défenses contre les oxydants relativement faibles.

Il faut remarquer que l'oxydation de la dopamine peut générer des quinines, du peroxyde d'hydrogène et des radicaux libres normalement éliminés par la vitamine et la glutathion peroxydase. Bien que le mécanisme n'entre pas dans le cadre de la présente discussion, il est possible que le traitement par la lévodopa augmente encore le stress oxydatif cérébral, bien que ceci ne soit pas démontré in vivo.

Le concept de l'incitation de l'apoptose par les radicaux libres a été démontré par l'exposition de cultures de neurones à des conditions caractéristiques de troubles comme la MP ou la maladie d'Alzheimer (MA) qui impliquent une mort neuronale par apoptose, notamment :

• la déplétion en glutathion,
• l'inhibition chronique de la superoxyde dismutase,
• les fragments bêta-amyloïdes,
• l'ischémie,
• la dopamine.

Bien qu'il existe un ensemble important de preuves en faveur de l'idée selon laquelle le stress oxydatif peut sous-tendre le processus pathologique de la MP, la preuve du contraire ne manque pas d'importance. Les caractéristiques de la dégénération neuronale qui devrait résulter de l'hypothèse du stress oxydatif n'ont pas été retrouvées dans la pratique. Il semble très probable que la MP repose sur une base multifactorielle incluant plusieurs des facteurs de risque identifiés qui s'ajoutent à d'autres encore inconnus.